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奥拉帕利片剂形式PK胶囊制剂,片剂极大降低了患者用药负担!

时间:2019/6/12 10:42:41

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导读:奥拉帕利(之前称之为奥拉帕尼)获批用于治疗存在BRCA1/2基因突变的复发型浆液性卵巢癌治疗,患者需要之前经过含铂的化疗且对化疗敏感,复发之后使用奥拉帕利进行治疗,不过这些都是使用的奥拉帕利胶囊制剂。
一、奥拉帕利的作用机理
二、奥拉帕利片剂的III期临床试验

对于奥拉帕利的片剂形式,是否也可以达到同样的效果呢?如果患者可以从每天服用16个奥拉帕利胶囊改为每天服用4个奥拉帕利片剂,而效果差不多,这是更简单和方便的治疗方案,将会极大地提高患者依从性。最近柳叶刀杂志公布了使用奥拉帕尼片剂治疗的III期临床试验,我和大家一起来分享一下这个双盲、安慰剂对照的III期临床试验结果。

奥拉帕利的作用机理

关于奥拉帕利作用的机理,简单来说,由于细胞分裂的时候必须复制一份DNA,肿瘤细胞也是如此,但是DNA复制的时候不能出现太多的错误,也就是说太多的错误而不能修复则会导致细胞死亡,这个不管是正常细胞和癌细胞都是一样的。其中有几条途径负责DNA的错配修复。BRCA1/2负责和PARP负责两条DNA修复途径,如果癌细胞存在BRCA1/2基因突变(原则上胚细胞突变和体细胞突变都可以),同时再使用奥拉帕利等PARP抑制剂将另外一条DNA修复途径阻断,则两条DNA修复途径都阻断了,DNA不能及时修复,癌细胞就会凋亡。

如上图所示,BRCA1/2负责重组修复,如果存在这两个基因突变,PARP修复途径就很重要了,如果奥拉帕利等药物阻断了PARP这条路,癌细胞也就死翘翘了。

还有统计表明:新诊断的高级别浆液性卵巢癌患者BRCA1/2突变的概率约为20-25%,对于铂类敏感性复发性卵巢癌患者,BRCA1/2的突变概率可能更高。目前奥拉帕利的批准情况是:

1、欧盟和其他国家批准奥拉帕利用于铂类化疗敏感、复发性卵巢癌,条件是存在BRCA1/2的胚细胞突变或体细胞突变。也就是不管是抽血检测白细胞测出来的BRCA1/2突变(天生遗传下来的突变),还是只存在于肿瘤细胞中的BRCA/2都是可以的(因为癌症的发生和后面产生的突变,只能使用组织样本测)。
2、美国批准奥拉帕利用于铂类化疗敏感、复发性卵巢癌,条件是存在BRCA1/2的胚细胞突变(天生遗传下来的突变)。
    我和大家一起来梳理下这里的逻辑:
1、体细胞突变,也就是只有肿瘤组织里的部分癌细胞有BRCA1/2基因突变,这种突变因为环境诱发导致,除去癌细胞之外的正常细胞中BRCA1/2是不突变的。这种情况下,欧盟是批准了奥拉帕利用于治疗这部分患者的,但并不是所有的肿瘤病灶的癌细胞都是BRCA1/2突变,而且癌细胞之外的其他细胞BRCA1/2基因没有突变,所以使用奥拉帕利的副作用会小一点。
2、胚细胞突变,也就是患者天生遗传就有BRCA1/2基因突变,全身每一个细胞都带有这个变异,有50%概率遗传给下一代,美国、欧盟和很多国家批准的奥拉帕利用于这部分患者,由于患者全身所有细胞都是BRCA1/2突变的,所以药物针对肿瘤的效果好,但是也会误伤其他增殖活性较大的正常细胞,副作用可能会大一点。

奥拉帕利片剂的III期临床试验

这是一项国际、多中心、双盲(医生和患者都不知道哪个是药物,哪个是安慰剂)的III期临床试验(SOLO2/ENGOT-Ov21)。入组患者的特点如下:

1、复发的,高级别浆液性卵巢癌或高级别子宫内膜样癌,包含原发性腹膜或输卵管癌;
2、患者年龄在18岁以上;
3、先前接受了含铂化疗且对化疗敏感,产生客观应答;
4、存在BRCA1/2胚细胞基因突变,也就是天生遗传到的BRCA1/2突变;
5、入组患者按照2:1分组使用奥拉帕利(每次两片150mg的片剂,即300mg/次,每日两次)和安慰剂;
6、主要评估的是无进展生存期;
7、2013年9月至2014年11月,共招募了295名合格的患者,接受奥拉帕利治疗的是196名,接受安慰剂治疗的是99名。

结果表明使用奥拉帕利片剂组的无进展生存期(PFS)显著好于使用安慰剂对照组。奥拉帕利组的中位无进展生存期是19.1个月(16.3—25.7),而安慰剂组的中位无进展生存期是5.5个月(5.2—5.8个月)。

如上图所示,使用奥拉帕利片剂的患者无进展生存时间明显优于使用安慰剂组的患者。即对于存在胚细胞BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者,奥拉帕利的获益是非常明显的。

本次临床试验最严重的3级副反应是贫血(奥拉帕利组是19%,安慰剂组是2%),疲劳或虚弱(奥拉帕利组是4%,安慰剂组是2%),中性粒细胞减少症(奥拉帕利组是5%,安慰剂组是4%)。

这一期的文章是说明奥拉帕利这个药物的另一种剂型,也就是片剂是否与目前的胶囊形式一样使得患者获益,结果是肯定的。

在此我需要着重提醒病友奥拉帕利这个药物有一定的适用条件,如含铂化疗敏感,存在胚细胞BRCA1/2基因突变等等。所以患者奥拉帕利的时候一定要注意是否符合这些适用条件。

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